Мутантты қатерлі ісік жасушалары

Қатерлі ісік жасушаларының өсуі кезінде олар жүздеген генетикалық және эпигенетикалық өзгерістерді жинақтайды, нәтижесінде ақуызды білдіретін профильдер пайда болады, олар сау клеткалардан түбегейлі өзгеше болады. Бірақ олардың өте мутацияланған протеомасына қарамастан, қатерлі ісік жасушалары танудан және иммундық жүйенің шабуылынан аулақ бола алады.

Иммунотерапия, атап айтқанда, таусылған Т жасушаларын қалпына келтіретін өткізу пунктінің ингибиторлары қатерлі ісіктің кейбір түрлерін емдеуде төңкеріс жасады. Бұл серпінді терапия кейбір науқастарға жауап беру жылдамдығына әкелді. Өкінішке орай, қатерлі ісіктердің көпшілігі иммунотерапия мен жаңа стратегияларға жауап бере алмайды.

Дэвид Х. Кох биология профессоры Тайлер Джекстер, MIT жанындағы ракты интегративті зерттеу институтының директоры және Кох институтының мүшесі Орман Уайт, Нед С. және Джанет Бемис Райс профессоры және қатерлі ісікке қарсы медицина MIT орталығының мүшесі иммундық жүйені жақсартуға қатысты қосымша тәсіл қабылдады.

Қатерлі ісік жасушалары көбінесе мутантты ақуыздармен байланысады, бірақ бұл ақуыздар жасуша бетінде пайда болады, оларды иммундық жасушалар тани алады. Зерттеушілер қатерлі ісікке қарсы препараттардың, 90 жылу соққысы ақуызының (HSP90) ингибиторларының клеткаларын олардың мутантты протеомаларын анықтау арқылы тануды жеңілдететін класының орнын толтырды.

Көптеген HSP90 ингибиторлары қатерлі ісік ауруын емдеу үшін кеңінен зерттелген. HSP90 таралған мутациялармен бұзылған ақуыз құрылымын тұрақтандыруда маңызды рөл атқарады. Алайда, болжамды клиникалық дәлелдерге қарамастан, HSP90 тежегіштері клиникалық сынақтарда жағымсыз нәтижелер шығарды және олардың ешқайсысы FDA мақұлдауына қол жеткізе алмады.

Ішінде оқу пайда болады Клиникалық ісікЗерттеушілер бұл нәтиже күтпеген нәтижелердің себебін анықтады. HSP90 тежегіштері тек клиникалық сынақтан өткен дозаларда - үзіліссіз, үлкен дозаларда - пациенттерде жиі жағымсыз жанама әсерлерге әкеледі.

Адамның клиникалық және қатерлі ісік жасушаларының РНҚ профилактикасы бұл болжамды мөлшерлеу кестесі 1 ақуызының терең жойылуына әкелетінін көрсетті (HSF1). HSF1 HSP90 ингибиторының әсеріне қарсы әрекет ететін жасушаның жылу соққыларына қарсы әрекетін белсендіріп қана қоймайды, сонымен қатар қатерлі ісік жасушаларының қатерлі ісікке қабілетті екені белгілі.

Керісінше, зерттеушілер HSP90 тежегіштерінің тұрақты, төмен деңгейлі дозаларын және жоғары дозалармен байланысты иммуносупрессионды қоздырғышты көрсететін белсенді иммундық жүйелермен қатерлі ісік қолданды.

Массивтік спектрометрияға негізделген протеомика мен есептеу моделін біріктіретін Ақ зертхана жасаған әдісті қолдана отырып, зерттеушілер жаңа мөлшерлеу режимі жасуша бетіндегі пептидтердің (ақуыз фрагменттерінің) саны мен әртүрлілігін арттырғанын анықтады. Бұл топты HSP90 төмен деңгейлі ингибирлеу кезінде шығарған пептидтерді кейіннен клетканың антигенді ұсынатын техникасы алып, иммундық жасушаларды патрульдеу үшін пайдаланылды.

Алекс Джегер, Jacks зертханасының постдокторлық қызметкері және кеш MIT биологы мен профессоры Сюзан Линдвист зертханасының мүшесі оның жұмысы зерттеудің HSP90 мөлшерлеу схемасын шабыттандырды. «Біздің нәтижелеріміз HSP90 тежелуіне иммунотерапия үшін қосымша әдіс ретінде қызығушылықты арттыруы мүмкін деп үміттенеміз».

Жаңа мөлшерлеу режимін қолдана отырып, зерттеушілер бұл дәрілердің концентрациясын клиникалық зерттеулерде қолданылғаннан 25-50 есе төмен деңгейге дейін төмендетуге қабілетті екенін көрсетті. Маңыздысы, HSP90 тежегіштерінің көптеген түрлері кең клиникалық сынақтан өткендіктен, жаңа мөлшерлеу режимін пациенттерде тез тексеруге болады.

Бұл жұмысты Дэймон Руньонның қатерлі ісігін зерттеу қоры, Takeda фармацевтикалық иммундық онкологиялық зерттеу қоры және қоршаған ортаны қорғау саласындағы MIT оқу гранты қолдады; HSF1-тегі іргелі жұмыстарды Кох Институтының Шекара Зерттеу Бағдарламасы қолдады.

Бұл мақала алдымен пайда болды http://news.mit.edu/2019/unmasking-mutant-cancer-cells-0717